Różnica między mRNA a terapeutycznymi RNA

Autor: Tomasz Ratajczak, Ekspert ds. Formulacji  

Jednym z najnowszych podejść w medycynie jest stosowanie leków opartych o RNA, które wykazują bardzo wysoką selektywność i skuteczność, dając szansę leczenia chorób, które nie poddają się terapii małymi cząsteczkami.

Zanim jednak odpowiemy sobie na pytanie postawione w temacie, warto na początek przypomnieć sobie czym właściwie jest RNA? RNA jest skrótem angielskiego słowa RiboNucleic Acid czyli kwas rybunukleinowy. Jest to biopolimer zbudowany z czterech typów zasad, dla ułatwienia zapisywanych jednoliterowo: U, C, A, G. Odpowiednia liczba każdej z zasad i ich kolejność tworzy sekwencję. W każdej komórce człowieka występuje bardzo wiele typów RNA np. mRNA, tRNA, rRNA czy miRNA, które różnią się istotnie budową i funkcją.

Różnice między mRNA (A) a terapeutycznymi RNA (B) są fundamentalne i obejmują różnice w długości łańcucha polimeru, w mechanizmie działania oraz funkcji w organizmie.

A. mRNA jest angielskim skrótem informacyjnego RNA (messenger RNA), który jest obecny w każdej komórce naszego ciała i zawiera unikalną instrukcję jak wyprodukować białko. Są to cząstki o charakterystycznej budowie (zob. Rys 1) i długości łańcucha dochodzącego nawet do kilku tysięcy zasad. Z racji ich długości można je uzyskać w skali przemysłowej jedynie metodami biotechnologicznymi.

Rys 1. Rysunek schematyczny łańcucha mRNA.

Obecnie mRNA są głównymi składowymi szczepionek przeciw-SARS-CoV2, które są podawane zdrowym osobom, w celu zmuszenia organizmu do produkcji ochronnych przeciwciał.

B. Z kolei terapeutyczne RNA są krótkimi fragmentami RNA, jednoniciowymi (AON -antysensowe oligonukleotydy) lub dwuniciowymi (siRNA) o długości od 19 do 30 zasad. Otrzymywane są na drodze chemicznej syntezy, gdzie każdy z etapów przyłączenia jest w pełni kontrolowany, a cała metoda umożliwia wprowadzenie dużej ilości modyfikacji do łańcucha. Terapeutyczne RNA podawane są osobom chorym, z konkretnym niedoborem lub dysfunkcją białka.
Obie grupy RNA różnią się istotnie mechanizmem działania, co zostało zobrazowane na rysunku 2.

Rys 2. Mechanizmy działania mRNA oraz terapeutycznych RNA. Oznaczenia: poliA oznacza fragment łańcucha zbudowany tylko z adenozyny (A), siRNA – krótkie interferencyjne RNA (short interfering RNA), pre-mRNA – prekursor mRNA, który jest przebudowywany do mRNA, – „nożyczki genowe”, RNAi – interference RNA, AON – antisense oligonucleotide.

Lewa część rysunku pokazuje łańcuch mRNA na bazie którego w komórkach powstaje białko. Powstałe białko (np. wirusowe) jest traktowane jako obce i wywołuje powstanie przeciwciał. Prawa część rysunku przedstawia 3 różne sposoby działania terapeutycznych RNA. siRNA są dwuniciowe i w połączeniu z białkiem RISC tną błędne mRNA, co zapobiega powstawaniu białka. Z kolei antysensowe oligonukleotydy są jednoniciowymi łańcuchami, które bądź prowadzą do zmiany struktury białka przez zmianę sekwencji mRNA, bądź przy pomocy enzymu RNAzy H, tną mRNA uniemożliwiając powstanie białka.